2023年百济神州研究报告 深度布局肿瘤领域 世界报道

1.百济神州：踏入全球竞争行列的中国创新药企

百济神州是本土创新药出海龙头企业，全球商业化及临床团队已搭建好且趋于成熟。 公司于 2010 年成立，联合创始人为欧雷强先生和王晓东博士，总部位于美国麻省剑桥 和中国北京，在全球五大洲拥有 40 个办公室及 9000+名员工。公司聚焦肿瘤免疫、血液 肿瘤、实体瘤等领域，以自研和强大 BD 搭建起多元化的技术平台和产品管线，60+潜 在 FIC 临床前候选项目积极推进，40+临床阶段药物正在超过 45 个国家和地区开展临床 试验，目前已有 16 款产品组合正在全球商业化，其中核心产品泽布替尼（BTK）、替雷 利珠（PD-1）具备重磅产品潜质。百济神州是首个在纳斯达克、港交所和上交所科创板 三地上市的生物科技公司，未来有望步入 Big Pharma 阵列。

1.1.顶级智囊团兼顶级投资机构，为百济成长持续

(资料图)

百济神州能够布局全球创新生态链，成为全球生物创新药领域的佼佼者，依赖于两位创始人不凡的实力和全球化的视野，为百济注入创新和国际化的基因。联合创始人王晓东博士作为生物医药圈的风云人物，拥有三大知名头衔：细胞凋亡领域全球领军人物、改革开放后荣获美国科学院院士的中国第一人、北京生命科学研究所所长。联合创始人欧雷强先生，曾于麦肯锡担任咨询顾问，之后连续创业Telephia、Genta、Galenea等具有丰富的创办企业和管理公司的经验，深谙中国及国际市场，与王晓东博士搭档，组成“实业家+明星科学家”模式。

百济神州拥有顶级配置的团队，具备创新发现、全球布局的临床能力以及强大的资 本运作能力，为百济的快速成长输注能量。公司总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓 滨博士曾任辉瑞中国总经理和辉瑞基本健康 （Pfizer Essential Health）大中华区的区域 总裁，于制药行业拥有超过 25 年的丰富经验。核心高管成员王爱军、汪来、Angus 等 供职过全球 MNC 企业（辉瑞、赛诺菲、诺华、拜耳、强生、默克等），团队的专业知识 和经验可覆盖百济神州整个药品开发生命周期不同阶段和企业运营，有助于迅速推动创 新发现、临床研究、注册审批、生产运营、商业化等各个环节，加速成长。

公司的四个主要股东包括安进、Baker Brothers Life Sciences, L.P.及其一致行动人、 HHLR Fund, L.P.及其一致行动人、Capital Research and Management Company 及其一致 行动人分别持股 18.25%、11.30%、10.89%、7.92%。其中最大股东安进，是全球排名前 20 位的生物医药公司，能够从研发层面、合作层面以及全球化层面，为百济提供了强大 背书。Baker Brothers、HHLR Fund 等风险投资基金为百济提供可持续发展资金，支撑其 庞大规模的研发投入。总体上公司股权较为分散，公司任何单一股东所持股权或表决权 均未超过 30%，且直接持有公司 5%以上股份的主要股东之间不存在一致行动关系，因 此公司任何单一股东均无法控制股东大会，且不足以对股东大会决议产生决定性影响。

1.2.自研、引进、合作三轮驱动，快速完善创新管线

百济神州的管线厚度及多样化程度位居全球竞争前列。目前处于临床及商业化阶段 的药物约 50 个，已上市药物 16 个（包括自研产品 3 个），处于临床Ⅲ期阶段的药物 3 个，处于临床Ⅱ期阶段的药物 13 个，处于临床Ⅰ期阶段的药物 18 个。另外拥有 60 余 项临床前新药项目，这些药物类型涉及小分子药、单抗、双抗、ADC 等多种类型，多款 药物具备差异化乃至“first-in-class”潜力。丰富、多元化的研发管线广泛覆盖了全球 80% 的癌症类型（按发病率计算）。

1.2.1.百济自研产品迎来收获期，管线雄厚且梯次合理

百济专注于研究和创新，拥有卓越的内部开发能力，开辟了一系列具有差异化和全 球竞争力的管线产品，深度布局肿瘤领域，并开始触摸免疫疾病靶点：（1）泽布替尼已 在美国、中国、欧盟等超过 65 个国际市场获批多项适应症，泽布替尼全球多中心头对 头的 ALPINE 研究展现 PFS 优效性，力证“同类最优”变革性治疗优势，预计 2023 年 将对中国、美国、欧盟、加拿大等多个 sNDA 作出决议。（2）替雷利珠单抗在中国共获 批 10 项适应症，9 项纳入医保（2023 年），其全球化进程领先，目前在全球 8 个市场的 新药上市许可申请正在审评中，预计 2023 年包括 FDA 在内的多个药监机构将做出决 议。

（3）欧司珀利单抗（TIGIT）2 项 NSCLC 的全球Ⅲ期临床试验及四项Ⅱ期正在推进， 进度处于全球前三位，将于 2023 年对多项 2 期研究进行数据公布。（4）BGB-11417（BCL2）的单药及联合疗法的四项血液瘤全球临床开发项目已在 6 个国家和地区入组超过 350 例受试者。（5）BGB-A445（OX40）正作为单药或与百泽安联合用药进行临床开发，已 经启动治疗黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和膀胱癌的Ⅱ期篮式试验（NCT05661955）的 患者给药工作。（6）多个在研、潜在“同类最优/首创”的候选药物处于剂量递增阶段研 究，包括 BGB-B167（CEA x4-1BB 双抗）、BGB-16673（靶向 BTK 蛋白降解）、BGB15025（HPK1 抑制剂）、BGB-24714（SMAC 模拟物）等。（7）BGB-23339 是一款高度 选择性 TYK2 变构抑制剂，为百济神州首款自主研发的炎症免疫类候选药物，进一步拓 展了其产品管线。

1.2.2.合作引进双管齐下，与自研并行打造优质产品组合

百济神州 License in/out 十分强大，BD 能力处于全球前列。百济以难以替代的知识 技术和规模优势，成为多家企业的首选合作伙伴，与国内外知名生物科技或医药公司建 立战略合作关系，极大地丰富了公司的商业化及在研产品管线，为公司未来发展提供更 多驱动因素，合作伙伴不断助力百济实现全球临床和商业化开发。公司 2017 年与新基 公司（现隶属于百时美施贵宝）达成合作，2019 年底与安进订立合作协议，2021 年 1 月 与 12 月分别与诺华达成合作。

百济凭借卓越的临床开发能力与全球制药及生物科技公司建立合作，引进安进、 Mirati、Zymeworks、SpringWorks、Seagen、Leap Therapeutics、BioAtla、Assembly 等创新产品，一方面能够丰富产品管线深度与厚度，与自有管线形成互补优势，另一方面与 自有产品进行联合用药开发，拓展潜在的商业价值。通过快速引进开拓和丰富疾病领域 和技术平台，从而抓住中国及全球市场的潜在发展机遇。商业化产品组合不断丰富，目前已有 16 款产品上市，百济神州的商业化产品持续 展示出强劲的增长动能。自研的三个产品包括泽布替尼、替雷利珠单抗和帕米帕利，除 自主研发产品外，其他为第三方授权许可药物，包括商业化权力为大中华区域和中国大 陆。

1.3.建立科学驱动的规模化临床前研发引擎，持续输出FIC分子

百济持续投资于人才、资源和科学技术创新，搭建了国内最强的科学发现高管团队， 通过在生物医学、药物化学及转化医学等领域的造诣，带领百济持续推动创新。在临床 前阶段，百济神州已经打造了一支由超 900 名科学家组成的全球研究团队，深入布局早 期研发与药物发现的技术平台，从而进一步扩大差异化、首创新药研发的布局，实现自 主研究去 CRO 化。百济神州目前正在进行的 60+临床前项目中，约 50%具有“同类首 创”或“同类最佳”潜力。预计未来几年，将有一大批新分子进入临床，2024 年起每年 将有 10 余项 IND 申请。

临床前研究团队硕果累累，显著扩展了技术平台，第二波创新浪潮即将到来。基于 多元化的前沿新药技术平台，百济神州前瞻性的研发布局已覆盖 ADC、双抗/多抗、 CDAC（PROTAC）、CAR-NK、mRNA 等在内的多种大/小分子药物以及新的药物形式，预计将有望为公司带来持续的创新产品输出。凭借卓越的研发布局和创新能力，百济神州也屡获国际认可，在近期荣登 2022 年 IDEA Pharma 全球权威医药指数榜单，分别位列医药创新指数排名第 6 位、医药发明指 数排名第 7 位，同时被列入该榜单前十位的，还有辉瑞、阿斯利康、默克等全球大型跨 国药企。作为国内唯一连续两年入围两大指数榜单的创新医药企业，这也是对百济神州 创新实力和持续研发投入的又一肯定。

1.4.已具备全球化去CRO的独特临床开发模式，为高质量管线保驾护航

百济神州已建立自主化临床团队，全球自主开发势力雄厚。百济的临床运营高管拥 有全球化的视野，在临床开发、临床策略、临床执行等方面富有经验，且百济神州为其 免疫肿瘤和血液肿瘤分别设立了一个 CMO。百济已建立了卓越的内部临床开发能力， 截至 2022 年年报，全球五大洲临床开发与医学事务团队超过 3,500 人，其中 1,000 人 位于中国以外，正在全球超过 45 个国家和地区执行 80 余项临床试验，其中 60%以上均 为国际多中心临床试验,大部分项目可以实现“去 CRO 化”,保证临床试验自主、高效、 高质量地执行。

百济正在实现全球化大规模临床开发，临床试验全球布局。自 2013 年，已在超过 45 个国家和地区启动了 110 项临床试验，包括 35 项已申报或潜在地注册临床试验，全 球已入组超过 20,000 名患者，超半数位于中国以外地地区，中国境外试验占比超过 30%。 百济立足中国，将中国庞大的受试者群体接入全球临床科学生态系统中，有望极大加速 新药临床开发进度并降低成本，同时在全球同步开展 MRCT，保持药物开发的全球领先 地位。

1.5.构建全球化商业化网络，扩张世界级生产基地

目前百济在全球拥有 3,500+且仍然不断增长的创新型商业化团队，其中中国团队拥 有 3,000+名，覆盖超过 1,000 家医院，超过 300 名员工组成具备竞争力的美国与欧洲商 业化团队，且仍然向更多国家及地区进行扩展和布局。 百悦泽®和百泽安®已经分别在中国 BTK 抑制剂及 PD-1 市场取得了领先地位，百 济也上市并销售来自于全球商业合作伙伴的超过 13 款产品；在北美，随着百悦泽获批新适应症，美国团队也在不断提升百悦泽的销售并进军加拿大市场；在欧洲，百济建立 了一支重点关注血液肿瘤商业化团队。百济的战略是在全球范围内广泛地商业化创新产 品，已通过关联公司在亚太地区建立商业化能力，并通过经销商伙伴拓展至拉丁美洲和 其他新兴市场。

目前百济神州在苏州的生产设施超 1.3 万平方米，包括一个年产能约 1 亿例片剂和 胶囊的小分子药物生产基地及一个 1000 升产能的中试生物制剂生产设施。在广州建有 约 10 万平方米的生产设施，用于生产大分子生物制剂，未来产能将达 20 万升。2021 年 11 月，已完成在美国新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区的用地收购。用于建设 一个占地 42 英亩（约 17 万平方米）的世界一流标准生产基地和临床研发中心。工厂预 计于 2023 年竣工，初期将生产生物制剂和小分子抗癌药，包括至多 1.6 万升生物制剂产 能。

1.6.百济神州亏损逐渐收窄，盈利拐点有望到来

百济神州 2022 年全年实现营业总收入 14.16 亿美元，同比增长 20%，产品总收入 12.55 亿美元，同比增长 98%，两大核心自研药物百悦泽和百泽安收入为 5.647 亿美元 （+159%）和 4.229 亿美元（+66%），百济神州中国以外地区的收入比例接近 40%，未 来随着百悦泽和百泽安的全球市场逐步打开，预计海外收取占比将继续提升。回顾业绩， 百济神州近 5 年营业收入、产品总收入及核心产品收入持续保持高速增长，持续验证百 济的全球商业化能力。

2022 年，研发费用为 16 亿美元，同比增长 12%，销售及管理费用为 13 亿美元，同 比增长 29%，近五年研发费用及销售/管理费用增速持续放缓；在产品收入保持较高增速 的情况下，由于总支出增速开始放缓，并且亏损增速在 2022 年迎来首次实现负增速（- 2%）拐点，百济商业化产品组合仍然处于放量初期，有望在未来持续维持高速增长态势， 可以预计百济的盈利拐点即将到来。

2.打造BTK&BCL-2血液瘤双星，有望打开百亿美金市场空间

2.1.泽布替尼——首个出海国产药，头对头击败伊布替尼

2.1.1.泽布替尼特异性靶向BTK，规避脱靶副作用

泽布替尼（百悦泽、zanubrutinib）是百济神州自主研发生产的新一代布鲁顿酪氨酸 激酶（BTK）抑制剂，是中国第一个获得 FDA 批准的抗肿瘤创新药，实现了本土创新 药出海“零的突破”。美国国立综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL 诊疗指南对泽布替尼给 予了最高级别推荐，确立了其在 CLL/SLL 一线和二线的优先治疗地位。2022 年中国临 床肿瘤学会（CSCO）指南里泽布替尼获得 CLL 全面Ⅰ级推荐。至此，泽布替尼成为唯 一被 CSCO 和 NCCN 指南双重优先推荐的新一代 BTK 抑制剂。 BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与 B 细胞增殖、存活、 炎症反应等关键通路，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达。鉴于 BTK 在调节 B 细胞方面的关键作用，它自然成了自身免疫性疾病和 B 细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一 个治疗靶点。

泽布替尼是首个旨在解决 BTK 抑制剂—伊布替尼存在的占有率较低和脱靶效应问 题的第二代小分子口服 BTK 共价抑制剂。通过设计优化，泽布替尼对 BTK 的有效活性 增强，同时拥有更优异的药代动力学特性和更低的脱靶效应，是目前“同类最佳”的 BTK 抑制剂。公司将泽布替尼在血液瘤领域进行了全面而高效的布局，目前国内已经获批了初诊 及 r/r CLL/SLL，r/r MCL，初诊及 r/r WM。欧美获批了 1L 和 r/r CLL/SLL，r/r MCL，1L 和 r/r WM，r/r MZL。预计 2023 年针对泽布替尼的催化剂如下：2023 年上半年在中国针 对 1LCLL/SLL 和 WM 获批上市；2023 年在加拿大和澳大利亚针对 CLL/SLL 获批上市。

2.1.2.血液瘤疾病负担重，BTK适应症占比高

从流行病学角度看 BTK 市场空间：淋巴瘤是发病率最高的血液淋巴系统恶性 肿瘤，分为 HL（霍奇金淋巴瘤）和 NHL（非霍奇金淋巴瘤）。NHL 发病率约 占所有淋巴瘤的 90%。据 Aging 和 Frontiers in Oncology 文献报道，中国 NHL 的发病率为 5/10 万人左右，死亡率为 2/10 万人左右。死亡率随着年龄的增长而增加，NHL 在 85 岁以上年龄组中达到峰值。此外，在所有年龄组中，男性 因淋巴瘤死亡的风险大约是女性的 1.5-2 倍。东部地区死亡率高于中西部地区， 省级分布存在异质性。2013-2020 年间，NHL 死亡率下降了 0.14%。

西方的淋巴瘤负担高于中国，以美国为例，NHL 目前的发病率稳 定在 21/10 万人左右，死亡率稳定在 5/10 万人左右。影响发病率和死亡率的因素中，最 显著的也是年龄和性别。大于 65 岁年龄组的年龄特异性发病率超过 25%，大于 75 岁年 龄组的年龄特异性死亡率超过 30%，年纪越大致死率越高，在 75-84 岁年龄组达到峰值。

根据 SEER 和中国肿瘤诊疗指南，中国发病率前三的 NHL 分别是：DLBCL（0.27%）、 PCNSL（0.05%）和 MZL（0.05%）；美国发病率前三的 NHL 分别是：CLL/SLL（0.5%）、 DLBCL（0.47%）和 FL（0.25%）。全球 NHL 患病人数 2020 年达到 257 万人，其中，患 病率较高的适应症依次为 DLBCL（37.1%）、FL （16.2%）、CLL/SLL（15.6%）和 MZL （8.0%）。中国 NHL 患病人数 2020 年达到 51 万人，患病率较高的适应症依次为 DLBCL （41.0%）、MZL（7.9%）、FL（6.1%）和 CLL/SLL（4.6%）。

从市场规模变化看 BTK 市场空间：根据弗若斯特沙利文分析，在全球范围内， BTK 抑制剂市场增长迅速，预计市场规模以 22.7%的复合年增长率在 2025 年达 到 192 亿美元，并持续以 5.5%的复合年增长率扩大到 2030 年的 251 亿美元。在 中国，自首个 BTK 抑制剂 2017 年在中国获批后，中国 BTK 抑制剂市场迅速增长，预计将以 58.6%的复合年增长率于 2025 年增长到人民币 103 亿元，预计在 2030 年，这一市场将扩大到人民币 178 亿元，自 2025年的复合年增长率为11.5%。

从市场销售角度看 BTK 市场空间：自伊布替尼 2013 年 11 月获得 FDA 批准上 市，独占 BTK 市场长达 5 年，销售额逐年增长，2021 年全球销售额接近 100 亿 美金。目前，全球共有 6 款 BTK 抑制剂上市。2021 年，阿卡替尼和泽布替尼增 势都十分强劲，全球销售额分别达到 12.38 亿美元和 2.18 亿美元。预计未来泽布 替尼有望继续瓜分伊布替尼的市场。

而国内市场上，泽布替尼则在药物疗效、安全性、本土化销售团队的优势，迅速抢 占伊布替尼的市场空间，目前已实现 50%以上的销售占比，有望成为国内 BTK 玩家的 佼佼者。小野制药/吉利德的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼以及礼来的吡托布鲁替尼 分别只在日本、中国以及美国上市。

2.1.3.泽布替尼击败伊布替尼，多种适应症加速推进

从适应症覆盖上看：目前全球共有 6 款 BTK 抑制剂上市：分别为强生/艾伯维 的伊布替尼（一代）、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、小野制药／ 吉利德的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼和礼来的吡托布鲁替尼（三代）。国 内目前已经上市了 4 款 BTK 抑制剂，竞争较激烈。后续产品如果不能头对头优于已经上市的产品，只能市场定位在二代 BTK 抑制剂耐药后的市场。

伊布替尼在 2013 年首次获 FDA 批准，是全球第一个上市的 BTK 抑制剂。原本由 于先发优势，获批上市/申请上市的适应症最多，但是今年 4 月，在美国撤回了治疗 r/r MCL 和 r/r MZL 的两项适应症。至此，泽布替尼是美国获批适应症最多的 BTK 抑制剂， 超过了上市更早的伊布替尼和阿卡替尼，显示出公司在海外市场强大的注册能力和执行 力以及泽布替尼药物的产品力。泽布替尼也是目前针对 r/r MZL 在美国唯一获批的 BTK 抑制剂。目前，泽布替尼已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国等超 过 65 个市场获批多项适应症。此外，泽布替尼也在积极探索自身免疫性疾病，目前也 有多个适应症处在临床 II/III 期。

在自免适应症覆盖上，主要涉足的只有泽布替尼和奥布替尼两款产品。礼来推出的 三代 BTK 抑制剂—吡托布鲁替尼于 2023 年 1 月在 MCL 适应症上单药获批。是目前唯 一一款非共价可逆性抑制剂，有望解决一二代 BTK 抑制剂在长期使用后可能产生的耐 药、失效问题，但适应症注册进度相对较慢，未来可能需要头对头已获批的一二代 BTK 抑制剂，才能向前线治疗推进。

从安全性上看，根据头对头的 3 期临床试验 ALPINE 的结果，泽布替尼相比伊布 替尼具有更好的安全性优势：更少的 3-5 级和严重不良事件（SAE）的发生率， AE 相关治疗中断和剂量调整的比例更低。特别是心脏相关安全性泽布替尼优于 伊布替尼：房颤、心脏停搏、心力衰竭等心脏事件和致死性心脏事件的发生率较 低。为了比较已上市的几款 BTK 抑制剂的安全性优劣，我们针对 r/r MCL 同一 个适应症的相关非头对头的临床试验结果进行比较：总体上，二代 BTK 抑制剂 的安全性普遍好于伊布替尼，尤其是心血管相关、胃肠系统、以及皮肤相关不良 反应。然而除了伊布替尼以外的产品之间不能明确比较出安全性最好的 BTK 抑 制剂。

从有效性上看，泽布替尼针对 r/r 或初治 WM 和 r/r CLL/SLL 分别进行了 ASPEN 和 ALPINE 的头对头伊布替尼的试验。试验结果表明泽布替尼的部分 缓解率、无进展生存期和总生存期三个数据都优于伊布替尼，主要终点指标 VGPR 较伊布替尼提升 50%，一定程度上显示泽布替尼的优势。至此，泽布替 尼是全球唯一一款头对头临床试验打败伊布替尼的 BTK 抑制剂。

ASPEN 试验中经过长期随访，即在中位随访时间为 43 个月时，泽布替尼在 WM 患 者中持续表现出具有临床意义的有效性和可耐受的安全性特征。即便主要终点 CR+VGPR（完全缓解+非常好的部分缓解）没有达到统计学差异，在队列 1（CXCR4MUT 组）中未观察到 CR，与伊布替尼相比，泽布替尼在所有时间点的 CR+VGPR 反应率在数值上都更高，证明了对 WM 患者具有临床意义的优效性。根据 ALPINE 试验结果，泽布替尼在 r/r CLL/SLL 患者中表现出优于伊布替尼的 PFS （HR=0.65）和 ORR（86.2% vs 75.7%）获益，并且在所有主要亚组中都可以看到 PFS 优势，包括预后不良的亚型 del(17p)/TP53mut 人群。泽布替尼相较伊布替尼 OS 获益不够 显著。

此外，阿卡替尼也曾头对头伊布替尼针对 r/r CLL/SLL 的适应症开展过临床试验。 PFS的风险获益比没有改善（HR=1），间接证明泽布替尼相对阿卡替尼具有的疗效优势。 参考非头对头的临床数据，奥布替尼的 CR 和 ORR 数值更高，但是患者基线相对更好 （CLL 预后不良相关亚型入组比例更少），因此无法比较奥布替尼和泽布替尼之间的有 效性优劣。

在价格方面，海外定价：泽布替尼的年费用明显低于阿卡替尼和吡托布鲁替尼， 和伊布替尼的年费用相差不大，均为 15 万美元左右。国内定价：泽布替尼 2020 年进入医保，是第 2 个进入医保的 BTK 抑制剂。医保后年费用较伊布替尼有明 显优势，比奥布替尼略便宜。因此，泽布替尼无论是国内还是海外市场，价格上 具备优势，有利于加速放量。泽布替尼销售峰值预测：泽布替尼国内预计在 2026 年达到销售峰值，峰值销售额 约为 25 亿元，竞争加剧后预计 2030 年约为 20 亿峰值。泽布替尼海外市场定价较高， 作为唯一击败伊布替尼的"best in class"的产品，海外市场潜力巨大。预计 2030 年海外达 到销售峰值，峰值销售额为 282 亿元。

2.2.BGB-11417：潜在同类最佳的Bcl-2抑制剂，联合用药前景广阔

2.2.1.Bcl-2靶向抑制剂市场逐年增长，协同用药彰显价值

Bcl-2 蛋白是抗凋亡蛋白的核心成员，在内源性凋亡途径中起重要主导作用，百济 的 BGB-11417 表现出优于其他同类竞品的数据，有望成为此靶点的“同类最优”分子。 肿瘤细胞中 Bcl-2 的异常表达上调导致肿瘤细胞无法进入凋亡过程，多种肿瘤发生发展 与之密切相关，大多数癌症患者均有 Bcl-2 过表达。Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡机制新 药研发最多的领域，但该领域目前上市药物仅一款 Bcl-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）， 仍处于一片蓝海。

细胞凋亡靶向抑制剂市场规模逐步增长，预计 2030 年突破 200 亿美金。根据弗若 斯特沙利文分析，全球靶向细胞凋亡治疗市场未来前景广阔，预计 2023 年-2030 年年复 合增长率达 24%，2030 年全球市场规模将达到 220 亿美金。Bcl-2 蛋白作为细胞凋亡领 域最重要的靶点之一，维奈克拉验证了此靶点的成药性，联合用药（与 CD20 单抗，与 BTK 抑制剂）拓宽了 Bcl-2 抑制剂的使用场景，未来市场空间有望逐步打开。维奈克拉仍是全球唯一获批上市的基于细胞凋亡机制的药物，预计峰值达到 60 亿 美金。2016 年上市之初的维奈克拉销售额为 0.18 亿美元，之后五年实现快速放量，2022 年，Venetoclax 全球销售额达到 20.09 亿美元，正式迈入 20 亿美元重磅药物队列。根据 Abbive 公司对于 Venetoclax 的销售预测，预计其在 2026 年将达到峰值 60 亿美元。

如果 BGB-11417 研发顺利而得以顺利上市，凭借其“best-in-class”的潜力，联合 百济自己的 BTK 抑制剂泽布替尼，有望在上市后与维奈克拉分庭抗礼，占据细胞凋亡 小分子靶向药市场份额，成为新款重磅产品。除此之外，进度较快的产品还有亚盛医药 的 APG-2575，其针对 r/r CLL/SLL 适应症国内已进入关键 II 期临床，凭借百济通过泽 布替尼已经积累的血液瘤资源，能够实现后来居上，有望实现对 APG-2575 的商业化超 越。

2.2.2.BGB-11417布局多种血液瘤适应症，全球研发热情高涨

Bcl-2 蛋白抑制剂作为调节肿瘤细胞内源性凋亡的主要因素，其临床适用范围广泛， 对于多种血液瘤均具有很大的用药潜力，公司为了充分挖掘 BGB-11417 的临床价值开 展了多项针对血液瘤的临床试验。核心适应症为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴 瘤（CLL/SLL），此外，其在急性髓系白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（包括 WM、 MCL、MZL）、以及多发性骨髓瘤（MM）等多个适应症均有布局。 CLL/SLL：针对 CLL/SLL 的初治和复发难治型患者，BGB-11417 单药或者联 合 BTK 抑制剂泽布替尼开展了名称为 BGB-11417-202 和 BGB-11417-101 的临 床试验。预计联用泽布替尼针对初治的 CLL/SLL 适应症今年能进入注册临床 阶段。此外，单药也有针对 BTK 抑制剂治疗失败的 r/r CLL/SLL 的注册性研究 潜力。

r/r MCL：BGB-11417 有望推进单药针对 BTK 抑制剂治疗失败的 r/r MCL 的 注册性研究。AML：BGB-11417 联合阿扎胞苷开展了针对 AML 的 Ib/II 期临床试验，对分 子亚型的有效性分析、安全性拓展和高剂量的组评价正在进行中。目前在 AML 患者中耐受性良好。 r/r MM：BGB-11417 联合地塞米松的剂量递增试验正在进行，未达到 RP2D。

全球已有多家企业针对 Bcl-2 靶点进行产品布局。截至目前，全球范围内只有 1 款 产品上市，10 多款产品处于临床试验阶段，大多数公司都布局在血液瘤领域，联合用药 是未来主要研发的方向。维奈克拉（Venetoclax）于 2016 年 4 月获 FDA 批准上市，获 得 5 项 FDA 突破性疗法认定，先后获批的适应症包括：CLL（成人慢性淋巴细胞白血 病，2016 年）、SLL（小淋巴细胞淋巴瘤，2016 年）、AML（成人急性髓系白血病，2018 年）。后续于 2020 年 12 月 3 日在国内获批上市。

后续竞品之间的差距较小，多家企业都处在临床 I/II 期阶段，针对 CLL/SLL 适应症 亚盛医药的进度暂时领先，预计最先进入注册临床阶段。但是，百济在 BTK 抑制剂开 发过程中积累的血液瘤临床经验，尤其是海外依赖自己的临床团队执行效率更高。因此， 百济凭借强大的临床执行能力和丰富的全球临床开发经验有希望弯道超车。而在其他的 血液瘤适应症方面，BGB-11417 积极布局和推进各项临床研究的进度，争取在原研药仍 未上市的 MCL 和 MM 适应症方面另辟蹊径，目前 II 期临床正在推进中。

2.2.3.BGB-11417安全性好且活性优异，联合泽布替尼治疗CLL数据亮眼

BGB-11417 结构优异，效果更强、选择性更高。BGB-11417 是一种强效、高选 择性 BCL-2 抑制剂。与维奈克拉相比，BGB-11417 在临床前研究显示出更高 的效力（14 倍的差异）和靶点选择性（对其它蛋白的抑制作用比维奈克拉更 低），有望克服维奈克拉的耐药性（BCL-2 G101V 此突变是对维奈克拉耐药的 主要原因，效力是 57 倍的差异）。有望解决维奈克拉的安全性问题（主要是肿瘤溶解综合征和中性粒细胞减少）和耐药问题。

为了比较 BGB-11417 的临床优势，我们针对核心适应症 CLL 进行了非头对头临床 结果的横向对比，BGB-11417 联合泽布替尼的安全性和有效性具备潜力。截止至 2022 年9月1日，79例CLL患者接受了治疗: 8例患者接受单药治疗(均为复发/难治性[R/R])， 中位随访 13.4 个月。71 例患者接受联合治疗(25 例患者 R/R，中位随访 11.1 个月; 46 例 患者初治，中位随访 3.5 个月)。单药队列接受了剂量至 160 mg 的 BGB-11417。根据来 自其他队列的最新安全数据，联合队列 R/R 患者接受 BGB-11417 至 640 mg, 初治患者 接受至 320 mg。剂量增加仍在继续。

3.替雷利珠奠定肿瘤免疫基石，ICB实体瘤领域拓展空间广阔

近些年，靶向 PD-1/PD-L1 的抗体呈井喷式的研发热度，将免疫治疗推向了高潮， PD-(L)1 抑制剂得益于广谱的疗效，广泛拓展的适应症以及强大的联合用药布局，已经 成为当前商业化价值最高的细分赛道，除 PD-(L)1 外，TIGIT、CTLA-4、TIM-3、OX40 等也已经成为 MNC 及 Biotech 的进攻方向，未来 ICB 将是癌症治疗的有力手段，ICB 和其他药物的联合应用也是未来癌症治疗的重要趋势。

3.1.PD-1奠基肿瘤免疫疗法，商业价值随适应症逐步拓展

国内适应症进展：截至 2023 年 4 月，百泽安在中国大陆获批用于 10 项适应症，9 项已经纳入国家医保目录。包括完全批准的 1L 鳞状 NSCLC、1L 非鳞状 NSCLC、 2L/3LNSCLC、2L ESCC、1L NPC、1LG/GEJ，附条件批准的 R/R cHL、R/R PD-L1+UC、 2L /3L HCC、2L /3L MSI-H/ dMMR 实体瘤，这些适应症的完全批准取决于正在进行的 确证性随机对照临床试验的结果。CDE 正在评审 2 项已提交的百泽安 sBLA，包括 1L HCC 患者以及联合化疗一线食管鳞状细胞癌。百济神州已在中国和全球启动或完成了 21 项潜在注册可用的临床试验，包括 13 项 3 期试验和 4 项关键性 2 期试验。

2023 年 5 月，百泽安在中国澳门地区获批包括经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、 肝细胞癌、高度微卫星不稳定型实体瘤、食管鳞状细胞癌及鼻咽癌等 9 项适应症。 海外适应症进展：2021 年 1 月，百济宣布与诺华达成合作与授权协议，在美国、加 拿大、墨西哥、欧盟、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本（“诺华区 域”）开发、生产和商业化百泽安。百济保留在诺华区域以外的全球商业化权利，并保留自有产品与百泽安联合使用的权利。海外多项上市申请已提交：美国 FDA 受理 2L ESCC 的上市申请（2021 年 9 月）；欧洲 EMA 受理 NSCLC 与 2L ESCC 的上市申请（2022 年 4 月）；澳大利亚与英国受理 1L 和 2L NSCLC 和 2LESCC 的上市申请（2022 年 8 月）； 韩国受理 2L ESCC 的上市申请（2022 年 8 月）。

3.1.1.全球PD-1/PD-L1产品多适应症全线布局，市场空间仍在持续打开

PD-1/PD-L1 药物具有广谱有效的特点，使得靶向 PD-1/PD-L1 的抗肿瘤药物迅速 成为肿瘤领域的重磅产品，获批上市的 PD-1/PD-L1 类药品均获批多项适应症，从而持 续拉高 PD-1 市场天花板。截止 2023 年 3 月 23 日，FDA 已批准 4 款 PD-1 单抗：帕博 利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗和 Dostarlimab；批准 3 款 PD-L1 单抗：阿维 单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，核心四款产品 2022 年全球销售额达到 360 亿美 元，连续 5 年维持 15%以上同比增速。但目前 FDA 尚未批准国产 PD-1/PD-L1 单抗，海 外市场为国产单抗产品带来巨大的想象空间，替雷利珠单抗全球临床试验布局丰富，与 诺华携手有望打开全球市场。

以 K 药和 O 药为代表的 PD-1 单抗目前已获批或正在推进多项临床试验，包括肺 癌、肝癌、胃癌等 30 余个瘤种及百余项适应症，在多个瘤种上通过单药及联用策略等 布局从新辅助、辅助、一线至末线的全线疗法，使 PD-1 产品应用场景更广，市场范围 更大。以 K 药的适应症拓展和联用思路为参照，我们预计替雷利珠单抗可逐步复制 K 药的成长曲线，未来获取较大的市场价值。K 药的商业化成功，证明通过抢占大适应症并通过联合用药及广泛布局适应症以拓 展用药场景是决定 PD-1/PD-L1 类药品旺盛生命力的关键。自 2016 年开始 K 药销售增 速加快，并于 2018 年后来居上超越 O 药销售额，此后一直保持 20%以上增速，2022 年成为超过 200 亿美金超级重磅炸弹。梳理 K 药及 O 药适应症开拓情况，仅以 FDA 批准 为例，K 药有 19 个瘤种，O 药仅有 12 个瘤种，尤其在最关键的 NSCLC 适应症上，K 药取得了碾压式优势。

默沙东用百亿美元级别研发投入成就K药同步开展数十种适应症、上百项临床试验，通过联合用药的方法迅速拓展新适应症，虽然O药近年来也在迅速追赶，但市场已被默沙东抢占，难以回春。替雷利珠单抗对比同类产品极具竞争优势，百济重金投入研发和商业化布局，国内国外适应症拓展迅速，获批适应症保持领先地位，未来长期有望占据优势市场份额。

3.1.2.国内PD-1/PD-L1市场群雄割据，替雷利珠单抗后发优势明显

国内已有 8 款 PD-1、3 款 PD-L1 获批，肿瘤免疫治疗领域竞争非常激烈。从药智 网的销售数据来看，百济神州、信达生物、恒瑞医药处于第一梯队。中国 PD-(L)1 单抗 市场规模于 2021 年为人名币 149 亿元，自 2021 年起预计将按照年复合增长率 13.9%增 长至 2030 年的人民币 480 亿元。

国内 PD-1/PD-L1 抗肿瘤领域仍然是充满硝烟的战场，市场格局基本已经定下，替 雷利珠单抗后来居上，已经占据市场有利地位。截至 2022 年 3 月，替雷利珠单抗共获 批 10 项适应症，1LHCC 以及一线食管鳞状细胞癌处于 NDA 状态，数量上反超过 K 药 居于国内榜首。在国内已上市的 14 款 PD-1/PD-L1 单抗产品中，替雷利珠单抗在肺癌、 胃癌、食管癌、肝癌等大适应症布局处于领先地位，在获批适应症的数量上已经反超卡 瑞丽珠单抗。百济神州已在中国和全球启动或完成了 21 项潜在注册可用临床试验，包 括 13 项Ⅲ期临床试验和4项关键性Ⅱ期临床试验，支持全球和中国的药政申请。未来， 替雷利珠适应症布局有望继续保持领先，不断维持有利的市场地位，有望实现类似 K 药 的稳健增长和生命周期。

“以价换量”策略不再是 PD-1 厂家们的唯一选择，K 药、O 药等维持高价策略， 新进厂家依据自身产品特点制定商业化策略逐渐成为主流，逐渐构建起有层次的市场体 系。2023 年国产 PD-1 医保价格公布，目前共有 4 款国产 PD-1 产品已纳入医保，2022 年 3 月 1 日执行国谈价格，医保年费用在 3-5 万元，很大程度上减轻了患者负担并增强 了药品可及性。K 药、O 药等继续维持高价策略的方案，通过产品品牌力进行放量，同 时保持全球定价水平。

创新药参与谈判进入医保目录，一方面有望改善准入难的问题，实现对医院、药房 的快速渗透，加速创新药的商业化进程；另一方面创新药进入医保目录后有望加速放量。 从具体的产品来考量，适应症广泛的产品进入医保有望跨越“医保壁垒”，实现价量齐 飞；而对于适应症布局相对局限、销售能力薄弱的产品，进入医保可能并不是那么明智 的选择，合理运用药物经济学测算，制定相应的商业化策略，可能更是主流，目前国内 新晋 PD-1/PD-L1 产品均未选择进入医保。

3.1.3.联合用药延长生命周期，新辅助及术后辅助拓宽使用场景

PD-1/PD-L1 单药出现临床局限性以及耐药性，其联合疗法能够进一步拓展其患者 场景和临床应用场景，持续提升商业价值，替雷利珠单抗作为百济 IO 的核心药物，未 来能够联合百济多样化的管线持续深挖实体瘤未满足的临床需求。目前仍然仅有 20%左 右的患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗有反应，大部分的肿瘤响应不佳，并且也会在治疗 后发生耐药的情况。鉴于抗 PD-1/PD-L1 单药治疗的临床局限性，越来越多的联合治疗 出现，联合疗法通过改善肿瘤抗原呈递或拯救功能失调的免疫效应细胞来提高 PD-1 阻 断的功效，从而提高响应比例和疗效。

辅助及新辅助 PD-1/L1 抑制剂使用场景前移，几何倍数扩大适用人群，替雷丽珠正 在多项实验中探索辅助/新辅助的治疗策略。手术仍然是可切除实体瘤（NSCLC、胃癌 等）最主要的治疗手段，术前新辅助治疗可缩小瘤体，术后辅助可推迟复发或转移的时 间，有效延长患者的生存期。PD-1/L1 抑制剂联合化疗则有望为局部晚期肿瘤患者术前 新辅助治疗或术后辅助治疗提供新的治疗思路。

3.1.4.海外市场空间有待打开，将为替雷利珠带来二次增长曲线

2021 年全球创新药市场约 8300 亿美元，其中美国创新药占比超一半，中国创新药 占全国药品销售额约 1/10，远低于发达国家，欧美市场在政策、供给、价格及支付体系 上都营造了良好的创新药商业化环境。和黄医药、信达生物的失利源于临床设计的失误 （非 MRCT 和非 FDA 认可的评价标准），如临床终点、对照药物、人种多样性等，FDA 并非对国产创新药关上了上市的大门，若国内创新药企业按照 FDA 制定的标准设计临 床方案，并实时保持和 FDA 的沟通，也会获得批准。

百济在全球推进替雷利珠单抗的 MRCT 试验，多项上市申请已在欧美提交，未来 将借助诺华的全球推广能力拿下海外市场。百济神州已在中国和全球启动或完成了 21 项潜在注册可用的临床试验，包括 13 项 3 期试验和 4 项关键性 2 期试验。海外多项上 市申请已提交：美国 FDA 受理 2L ESCC 的上市申请（2021 年 9 月）；欧洲 EMA 受理 NSCLC 与 2L ESCC 的上市申请（2022 年 4 月）；澳大利亚与英国受理 1L 和 2L NSCLC 和 2L ESCC 的上市申请（2022 年 8 月）。

3.2.替雷利珠单抗抢占核心大适应症，长线放量可期待

3.2.1.肺癌：替雷利珠全线布局非小细胞肺癌，三项研究彰显硬核实力

肺癌是全球恶性肿瘤中新发数量最大且死亡率最高的病种。全球肿瘤流行病统计数 据（GLOBOCAN）显示，2020 年全球新发肺癌病例约 220.7 万，2022 年中国新发肺癌 病例约 87.1 万。由于肺癌的强侵袭性，在初诊时已有约 57%的肺癌患者已经处于晚期。 现有靶向治疗为驱动基因阳性的晚期患者带来了生存改善，但仍有超 50%的 nsqNSCLC 患者无 EGFR 敏感突变或 ALK 基因重排，治疗手段有限。PD-1/PD-L1 免疫抑制剂已逐 渐成为晚期 NSCLC 治疗的基石。

作为国内自主研发 PD-1 抑制剂的佼佼者，患者全线（一线及二三线）、全人群（鳞 癌及非鳞癌）获益，替雷利珠单抗在晚期肺癌中成绩斐然。基于 RATIONALE-304， RATIONALE-307 和 RATIONALE-303 三项研究的成功，替雷利珠单抗已获批联合化疗 用于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗、二/三线 NSCLC 治疗。三项 关键 III 期研究的成功，证实了替雷利珠单抗在驱动基因阴性晚期 NSCLC 一线/后线的 全面获益，是唯一一个在晚期驱动基因阴性 NSCLC III 期研究中验证了全人群（鳞癌及 非鳞癌）获益且没有失败记录的 PD-(L)1 单抗。

RATIONALE-303 研究是一项 MRCT 的 III 期研究，旨在评估替雷利珠单抗对比多 西他赛二线或三线治疗经含铂双药化疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性 和安全性。AACR 2022 更新了鳞癌和非鳞癌亚组数据，替雷利珠单抗组多指标获益。二 /三线 NSCLC 研究对照组交叉接受 IO 治疗比例增加而潜在提升了对照组 OS，增加了研 究成功难度，但替雷利珠仍然显示出突出的疗效和生存获益，且鳞癌及非鳞癌各疗效指 标均获益明显。

RATIONALE 304 旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比培美曲塞和铂类 一线治疗晚期非鳞状 NSCLC 的疗效和安全性。2022 ESMO IO 中，替雷利珠单抗联合 化疗组的mPFS进一步延长至9.8个月，显著降低37%的疾病进展风险，ORR达到57.8%； 大会首次公布 OS 数据，mOS 长达 21.6 个月，死亡风险显著降低 32%。对比同类研究， 信迪利单抗的 ORIENT-11 研究和卡瑞利珠单抗的 CameL 研究纳入了约 70%及以上的PD-L1>1%患者，基线对比真实世界患者人群明显更优，替雷利珠单抗的 RATIONALE 304 研究纳入的 PD-L1<1%、1～49%和≥50%的患者比例分别是 43%、25%和 32%，接 近真实临床情况，使得研究结果更能够指导临床实践，为临床非鳞癌的治疗提供可靠的 依据。

RATIONALE 307：研究独特设置替雷利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂两个试 验组，同时获批联合紫杉和白紫方案。2022 ESMO IO 中替雷利珠单抗联合紫杉方案组 的 mPFS 进一步延长至 7.7 个月（HR=0.45）。替雷利珠单抗联合白紫方案组的 mPFS 更 进一步延长至 9.6 个月（HR=0.43），而对照组的 mPFS 仅为 5.5 个月。替雷利珠单抗有 效控制患者疾病进展、无进展生存时间接近翻番。大会首次公布了研究的总生存期（OS） 数据，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌 mOS 达 26.1 个月（HR=0.53），显著降低 47%的死亡风险，有效改善患者生存。

基于 RATIONALE-303/304/307 三项研究的突出表现，替雷利珠单抗已获得《 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》及《 CSCO 免疫检查点抑制剂应用指南》两大权威指南在驱 动基因阴性晚期 NSCLC 一线/后线的全面 I 级推荐。针对广泛期小细胞肺癌一线治疗及 NSCLC 新辅助/辅助治疗的 III 期临床研究正在进行中，数据值得期待，针对 EGFR 突 变 TKI 耐药后人群治疗也做了积极探索，多种联合用药方案疗效优异且安全可耐受。

3.2.2.肝癌：替雷利珠即将获批一线，靶免联合拓展潜力巨大

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，中国是肝癌高发国家，全球每年约一半的新发肝癌 病例发生在中国。根据国家癌症中心统计数据，2020 年我国肝癌新发患者达 41 万人， 占所有新发癌症 9%，死亡人数达 39 万人，占所有癌症死亡人数 13%。其中，原发性肝 细胞癌（HCC）发病比例占到肝癌整体的 85%，且预后较差。 多个国产创新药治疗方案相继进入指南，PD-1/PD-L1 单抗的靶免/双免等方案已经 成为晚期肝癌的重要选择。

对于肝癌一线治疗，NCCN 指南中 T+A 方案是首选治疗方 案，而 CSCO 指南中除 T+A 方案外，TKI 抑制剂、TKI+PD-1 方案等均可作为首选治疗 方案；NCCN 指南中 PD-1 单抗单药方案（度伐利尤单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单 抗）已经跻身肝癌一线，成为备选治疗方案且单药是主流治疗方案，而 CSCO 指南的 PD1 单抗单药方案主要用于肝癌二线治疗，PD-1 单药联合 TKI 或其它靶向治疗是主要治 疗方案。整体来看，PD-1/PD-L1 单抗已经是肝癌一线/二线的核心疗法，通过单药或联 合（TKI/检查点/ADC）提高肝癌患者疗效及生存获益，一线二线赛道逐渐拥挤，围手术 期治疗和后线治疗仍存在大量未满足临床需求，是重要的拓展方向。

CDE 已经于 2022 年 12 月 31 日受理了替雷利珠的 1L HCC sBLA，有望成为第二 个一线产品，目前仅有信达生物的信迪利单抗获批联合贝伐珠单抗一线治疗 HCC；在二 线治疗领域，替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗均获批上市，是指南中主要推荐用药，此外 信迪利单抗与派安普利单抗亦进展至临床Ⅱ期阶段。

替雷利珠单抗将成为 HCC 一线治疗的新选择。联合用药及适应症拓展此前肝癌领 域一线治疗的多项大型临床研究相继失利，比如 COSMIC-312、LEAP-002 两项备受瞩 目的全球 III 期研究，在这种情况下，RATIONALE 301 研究达到终点，并以最新突破口 头报告的形式公布于 2022 年 ESMO 大会。在 RATIONALE 301 研究中，与索拉非尼相 比，替雷利珠单抗具有更高 ORR 和更持久的缓解，并展示出在 OS 上的非劣效性结果， 整体看下来，替雷利珠单抗单药一线治疗肝细胞癌，无论是在近期有效性、持久性还是 远期生存方面都优于索拉非尼，其安全性和耐受性也明显优于索拉非尼。

3.2.3.胃癌：PD-1/PD-L1 治疗地位前移，替雷利珠成为一线治疗新方案

根据 GLOBOCAN 最新统计数据显示，2020 年全球新发胃癌病例约 108.9 万人，死 亡病例约 76.9 万人。胃癌发病率具有广泛的地域差异，中国是世界上胃癌发病率和死亡 率较高的国家之一，远高于全球平均水平。每年新发胃癌患者数占全球 40%以上。 GLOBOCAN 统计，2020 年中国新发胃癌病例数~47.9 万，发病人数居我国恶性肿瘤第 三位；死亡病例数~37.4 万，死亡人数排我国恶性肿瘤第三位。

HER2 阴性的胃癌患者，以及 HER2 疗法经治后的晚期转移性胃癌缺乏有效的治 疗方案，患者总生存期不足一年，PD-1/PD-L1 等免疫检查点抑制剂提供有效的治疗手 段。我国胃癌患者的 HER2 阳性率仅在 15%左右，大多数患者为 HER2 阴性，化疗仍然 是这些患者一线治疗的主流，其无疾病进展期~4-7 个月，总体生存期最长只能达到 1 年 左右，以 PD-1 为基础的联合疗法（联合化疗、HER2 疗法、ADC 等）表现出更强的患 者获益，将逐渐成为 HER2 阴性胃癌患者一线的标准疗法。PD-1/PD-L1 等免疫检查点 抑制剂加入胃癌治疗后，自 2018 版胃癌 CSCO 指南至 2021 版，经历了从三线至一线的 提线，和从Ⅲ级到Ⅰ级的推荐升级，逐渐改变了胃癌的治疗格局。

3.3.PD-1/PD-L1市场空间测算及替雷丽珠单抗销售峰值预测

PD-1/PDL1 用药人数预测：癌症发病人数根据2022年2月国家癌症中心发布 了最新一期的全国癌症统计数据进行预测，PD-1/PDL1在各瘤种的渗透率依据 IQVIA Oncology Dynamics 数据库的最新统计及预测。 用药时间及时长假设：依据 IQVIA Oncology Dynamics 数据库统计，PD-(L)1 类药物的平均治疗时长在各瘤种中为 5 个月；进口产品的平均年费为 15 万/年，国内产品的平均价格为 5 万/年，未来随着竞争格局加剧，价格预计小幅度下 降。

替雷利珠单抗的市占率预测：根据 IQVIA Oncology Dynamics 数据库 2022 年 统计数据，进口 PD-(L)1 销售占比约为 30%，国产产品为 70%，其中替雷丽珠 单抗市场份额为 30%，长期随着竞争加剧，份额将小幅度下降。 海外市场规模预测：全球 PD-1/L1 市场规模依据 IQVIA 市场规模预测，预计 2030 年达到 761 亿美元。我们预测替雷丽珠单抗市占率于 2030 年达到 6%， 并假设归属百济的销售额占比为 20%。 市场规模预测：预计 2030 年替雷丽珠单抗在国内销售额于 2030 年达到 75 亿 元，海外达到 137 亿元。

3.4.IO热门靶点稳中求进，构建多机制联合疗法网络

免疫疗法为癌症患者的治疗提供了新的希望，然而，PD-1 的治疗仍然只有 10-30% 的患者表现出长期，持久的反应，大多数人群缺乏响应，还有获得性耐药以及免疫相关 不良事件（IRAE）也是巨大的障碍。克服 PD-1 治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微 环境相关的其他免疫检查点：1）通过靶点联合解除抑制作用（TIGIT、HPK1）；2）通过 重塑 TME 克服 PD-1 耐药（TIM3、PI3K、Sitravatinib 等）；3）通过刺激激动剂活化 T 细胞（OX40、双抗）。

3.4.1.BGB-A1217（TIGIT）：联合替雷利珠可打开空间，研发进程喜忧参半

欧司珀利单抗（BGB-A1217）是一款针对 TIGIT 的在研人源化 IgG1 变体单克隆抗 体，具有完整的 Fc 段功能，效力较强。BGB-A1217 目前正在两项全球 3 期临床试验中 进行评估，即与替雷利珠单抗联合用药治疗 NSCLC 的 AdvanTIG-301（NCT04866017） 和 AdvanTIG-302（NCT04746924）。截至 2022 年 12 月，欧司珀利单抗开发项目已入组 超过 1,600 例患者，其中包括在肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌患者中进行的 8 项全球 临床试验。预计在 2023 年启动更多的关键性临床试验，并公布 2 期试验扩展队列的数 据。

在分子机制层面，科学家已验证了 TIGIT 单抗和 PD-1 单抗联用可取得更好的肿瘤 临床治疗效果，同时防止或逆转 T 细胞与 NK 细胞耗竭。TIGIT 是 NK 细胞和 T 细胞共 有的抑制性受体，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制 NK 细胞和 T 细胞对肿瘤细 胞的杀伤作用。TIGIT 和 PD-1 通路的共同阻断可优化 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应，PD1 和 TIGIT 通过不同的机制干扰共刺激受体 CD226 的激活，因此同时阻断 PD-（L）1 和 TIGIT 通路可在癌症免疫治疗中的发挥最佳效果。TIGIT+PD-1 组合提高药效的同 时，有望降低毒副作用，产生“1+1>2”的效果，因此 TIGIT 被视为“下一个 PD-1”的 免疫治疗靶点。

TIGIT 靶点研究喜忧参半，多项核心临床试验的失败使其前景存疑，这对替雷利珠 来讲是风险也是重大机遇，如若百济的欧司珀利单抗临床取得积极结果，意味着欧司珀 利单抗成为全球 BIC 产品，欧司珀利单抗及替雷利珠单抗的全球市场价值将被重新定 义，百济神州在全球 IO 免疫领域有望加速超车，同时百济神州的研发和临床开发能力 将再次被证明。若临床不及预期，实际上百济已经收到 3 亿美元的不可退回首付款，足 够覆盖欧司珀利单抗的研发费用。

BGB-A1217 在临床开发进度上处于全球前列，目前全球仅有罗氏、百济神州、默 克等产品处于临床三期阶段。2020 ASCO 大会上 Tiragolumab 联合阿替利珠的CITYSCAPE 研究取得 ORR 和 PFS 双阳结果，让 TIGIT 靶点成为焦点，2021 年赛道爆 发，海外大药企（BMS、葛兰素史克等）围绕 TIGIT 的重磅交易层出不穷，相关合作交 易金额达到几十亿美元，赛道热度加速了包括本土药企在内的玩家纷纷下场，信达、康 方、恒瑞、君实等管线推进加速，TIGIT 单抗的军备竞赛已经逐渐白热化。

3.4.2.BGB-A445（OX40）：差异化MOA，给免疫细胞踩“油门”

不同于 PD-1 单抗、CTLA-4单抗等药物解除免疫细胞“刹车”，以 OX40为靶点的 抗 OX40 激动型抗体，聚焦于给免疫细胞“加油”。OX40激动剂的主要原理是OX40信号的传导可以促进常规 CD4+和 CD8+T 细胞存活，增加细胞因子如 IL-2、IL-4、IL-5 的 表达，增强肿瘤特异性效应 T 细胞免疫反应，从而起到杀灭肿瘤细胞的作用。作为一个 共刺激分子，OX40 和其它免疫抑制剂(例如抗 PD-1和PD-L1)的联合用药可能是很有潜 力的一个治疗策略。

目前，国内国外多家药企对 OX40 展开布局，国外如辉瑞、阿斯利康、安进、赛诺 菲、BMS 等，国内如君实、百济神州和信达生物等，主要布局在肿瘤和自身免疫疾病两 大领域，OX40 适应症拓展的潜力巨大。百济正在进行一项 BGB-A445 联合替雷利珠单 抗治疗晚期实体瘤患者的 1 期试验（NCT04215978），并于 2022 年在实体瘤患者的 1 期 单药治疗试验（NCT04215978）中启动了肿瘤特异性剂量扩展队列。对一项包括了黑色 素瘤、肾细胞癌和膀胱癌的二期篮式试验（NCT05661955）开始进行患者给药。

BGB-A445 是百济神州自主研发的一款差异化的 OX40 激动剂，拥有更有潜力的疗 效和安全窗口。根据公司披露的资料，BGB-A445 与其他所有临床在研 OX40 抗体具有 差异，其不阻断 OX40/OX40L 结合，保持抗原递呈细胞 OX40L 的信号，可保留 APC 细 胞上的 OX-40 配体信号并最大程度活化 T 细胞，在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前 模型中表现出广泛的单药抗肿瘤疗效；并且，在 MC38 OX40 人源化小鼠模型中，BGB445 表现出剂量依赖性反应，而竞争对手的 OX40 产品表现出钩子效应。BGB-A445 也在临床前测试中显示出与若干其他药物联用的潜力，如替雷利珠单抗、 TLR9 激动剂、PI3Kδ 抑制剂、sitravatinib 以及化疗。

3.4.3.BGB-15025（HPK1）：肿瘤免疫“遥控器”，重启冷肿瘤免疫反应

HPK1 在免疫功能的负性调节中起关键作用，通过激活 T 细胞来抵御癌症。HPK1 是 T 细胞受体以及 B 细胞受体的关键负反馈调节因子，能负调控 T 细胞与 B 细胞的功 能，抑制 HPK1 可增强抗肿瘤免疫反应。HPK1 抑制剂通过抑制 HPK1 功能，激活免疫 将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高免疫应答杀伤肿瘤细胞。此外在肿瘤治疗中，单一 靶向某个靶点容易引起耐药的发生，将 HPK1 抑制剂与 PD-1 单抗联用可以提高免疫治 疗的应答率和有效率。

BGB-15025 是一款高强度、高选择性的 HPK1 小分子口服抑制剂，Ⅰ期临床试验 （NCT04649385）正在评估 BGB-15025 作为单药或联合百泽安在晚期实体瘤患者中的 安全性及活性。临床前数据显示，BGB 15025 在体内外均表现出明显的效应，有很好的 剂量反应，在临床前动物模型中，BGB 15025 与替雷利珠单抗联合用药显示出更强的抗 肿瘤活性，且早期毒理研究显示出广泛的治疗窗口。 百济已于 2021 年启动 BGB-15025 单药及联合替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者 的 1 期临床试验（NCT04649385）。这项试验正在全球多个国家进行，预计在 2023 年 启动对 BGB-15025 的剂量扩展。

3.4.4.BGB-A425(TIM-3)：解除免疫抑制，释放抗肿瘤能力

Surzebiclimab（BGB-A425）是一款针对 TIM-3 的在研人源化 IgG1 变体单克隆抗 体。百济正在进行 surzebiclimab 与替雷利珠单抗联合治疗多种实体瘤的 1/2 期临床试 验（NCT03744468）。 TIM-3 有望解决耐药问题，TIM-3 作为一种负调控的免疫检查点，存在于包括 T 细 胞、Tregs、DC、NK 等多种细胞类型中。TIM-3 与 PD-1 共表达于多种肿瘤上，且在 PD1 耐药的肿瘤中表达量增加，提升 TIM-3 的表达可能是 PD-1 抑制剂的耐药机制之一， 也为 PD-1 和 TIM-3 抗体联合用药以及双特异性抗体提供了依据。TIM-3 表达在分化终 末期的 T 细胞上，并且在 Treg 上的表达也仅限于肿瘤内，理论上联合用药的安全性也 高于 PD-1+CTLA-4。

TIM-3 是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一，但目前国内外尚无已上市药物。诺 华、GSK 处于 3 期临床阶段；罗氏、百济神州处于临床 II 期；国内的恒瑞、智康弘义则 处于 1 期临床试验阶段。诺华 Sabatolimab（MBG453）剂量递增试验中，34 例可评价的 ND AML 患者中，总有效率(ORR)为 41.2%。35 例可评价的 HR-MDS 患者中，ORR 为 62.9%，其中 CR 8 例，总体的耐受性良好，展现了优异的成药潜力。

4.开拓新领域，新技术技术拓展成药边界

4.1.引起优质资产迅速布局双抗及ADC平台

2018 年 11 月，百济神州与 ADC 龙头 Biotech Zymeworks 达成合作，以 6000 万美 元预付款+7.02 亿美元里程碑金额引进 ZW25 和 ZW49，获得在亚洲（日本除外）、澳大 利亚和新西兰的开发和推广的独家授权，从而快速布局双抗及双抗 ADC 技术。 Zanidatamab（ZW25）是利用 Azymetric 双特异抗体平台构建的靶向 Her2 的双特异 抗体，一侧为 Fab，另一侧为 scFv，分别结合 HER2 的 ECD2 和 ECD4 表位。因为采用 scFv 和 Fab 两种形式，因此其不存在轻链和重链的错配问题。因为其靶向 Her2 的两个 不同表位，因此对 Her2 阳性的肿瘤有更高的结合能力，同时其不同的结合表位导致抗 体聚集从而增强抗体结合靶点后的内吞；在抗体效应方面，其具有增强的 ADCC，CDC 和 ADCP 等效应，因此对肿瘤细胞具有更强的杀伤能力。

ZW25 多项临床试验正在开展，涵盖胃癌、乳腺癌、结直肠癌等多项大适应症，百 济联合替雷丽珠单抗有望进一步提高疗效。Zymeworks 在 2022 ASCO 会议上公布了 ZW25 联合替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃/胃食管结合部腺癌的详细数据，其 ORR 为 75.8%，疾病控制率 DCR 为 100%，中位无进展生存期 (PFS) 为 10.9 个月。从目前的疗 效来看其在一线治疗胃/胃食管结合部腺癌的疗效强劲。Zymeworks 在 ZW25 的基础上开发了 ADC 药物 ZW49，ZW49 在小鼠肿瘤模型中 表现出比 DS-8201 更强的抗肿瘤活性，ZW49 的优异临床前数据，预示着其可能成为 DS8201 之后 HER2 靶点又一个潜在重磅药物。目前正在评估 ZW49 在 HER2 实体癌患者 中的安全性和有效性(NCT03821233)。

百济正在开发的 ADC 技术采用了 Ambrx 公司的插入非天然氨基酸，正在开发抗体 免疫刺激偶联药物(ISAC)，通过肿瘤靶向递送免疫激动剂，将“冷肿瘤”转化为“热肿 瘤”。此外，BGB-B167 是百济神州首款内部自主研发、具备「同类首创」潜力的 CEA x 4-1BB 双特异性抗体药物，目前已启动 1 期试验的患者给药工作。

4.2.CDAC技术平台攻克不可成药靶点

百济神州将其 PROTAC 技术称为 CDAC 平台，开发了新型的 E3 连接酶谱，有望减少剂量限制性毒性，克服 E3 连接酶相关耐药，扩大靶点谱，一些情况下可以做到器 官特异性。目前仅有 10%的蛋白能用小分子调控，10%的表面蛋白能用大分子调控，剩 下高达 80%的蛋白因没有明显“口袋”而难以靶向成药。蛋白靶向降解药物（PROTAC） 理论上只要靶蛋白上有裂缝、缺口等可以短暂落脚点均可实现 PROTAC 降解，理论上 使得靶向不可成药的蛋白靶点或耐药突变靶点成为可能。基于新型的 CDAC 平台，百济神州已经建立起丰富的 CDAC 产品管线。管线的靶 点丰富，涵盖了实体瘤和血液瘤领域。

BTK CDAC 项目 BGB-16673 已在国内启动临床，治疗 B 细胞恶性肿瘤，BTK 靶点 已经成药，但 BTK CDAC 有望克服 BTK 抑制剂耐药，将加强现有 BTK 靶向药产品组 合。临床前数据展现出良好的药理学特性，并且在动物试验中耐受性良好。

4.3.靶向肿瘤的“即用型”NK细胞

T 细胞疗法尤其是 CAR-T 疗法在血液瘤中已取得重大进展，但针对实体瘤的进展 却相对缓慢，NK 细胞则因其天然杀伤肿瘤的能力，已成为学术界和产业界攻克癌症的 新希望。 2021 年 6 月，百济神州宣布以 4500 万美元引进 Shoreline Biosciences 的 NK 细胞疗 法。双方将共同合作，针对 4 个治疗靶点开发细胞疗法，并有权在未来扩大合作。在合 作框架下，百济神州将牵头全球临床开发，Shoreline 负责临床生产。百济神州将拥有全 球商业化权利，同时 Shoreline 有权保留 2 个靶点在美国和加拿大的商业化权利。

Shoreline 致力于开发下一代 NK 细胞和巨噬细胞疗法，主要利用其多能诱导干细胞 （induced Pluripotent Stem Cells，iPSC）技术平台，开发同种异体“即用型”细胞产品。目前针对血液瘤和实体瘤的细胞疗法，主要通过对自体或者健康供体来源的细胞进行工 程化改造及扩增，受到包括转染效率及体外扩增能力等因素限制，导致细胞制剂的生产 周期长，成本高，批间差大。使用多能诱导干细胞（ induced Pluripotent Stem Cells，iPSC） 作为细胞疗法的细胞来源，则能够打破上述诸多限制，包括可以将 iPSC 免疫排斥的相 关基因敲除，及免去载体 GMP 制备及质控检测等步骤，降本产出品质稳定的细胞产品 等。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

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